前言
肿瘤免疫治疗是近些年来肿瘤领域的一大革命，以CTLA-4、PD-1、PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）极大地改善了多种癌症的临床预后。然而，这种新型治疗方式给患者带来希望的同时，也出现了免疫治疗相关的不良反应（irAE），大部分都在可控范围内，但也有难以掌控的irAE，例如免疫性心肌炎，堪称所有患者和医生都不愿见到的最最糟糕的情况。年3月10日，柳叶刀杂志就专门发表了一篇文章，提示全球的医生和病友，要高度警惕肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎，这种不良反应病死率极高，目前尚缺乏公认的、有效的治疗手段[1]。今天，我们就来聊聊这个隐藏在癌症免疫治疗背后的杀手。
为什么会发生免疫相关性心肌呢？
免疫治疗本身和既往传统的化疗、放疗是不相同的，它是通过调动人体自身的免疫功能，调整和强化抗肿瘤的效应而产生治疗作用。一些患者接受免疫检查点抑制剂治疗期间或治疗后可能发生副作用，这主要是由于免疫应答高度活跃，而高度活跃的免疫应答会损害健康组织或者引发自身免疫疾病或炎症性疾病。
免疫相关性不良反应，会导致重要器官的免疫性炎症，如免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肾炎、免疫性垂体炎、免疫性肌炎、免疫性神经系统炎症（主要是免疫性脑炎和重症肌无力）等。尽管免疫治疗导致的免疫性心肌炎发生率仅有0.27%-1.14%，但因死亡率近50%，位列免疫治疗不良反应致死率之首，因此引起了临床医生的高度重视。
心肌炎有哪些症状呢？
心肌炎临床表现各异，主要取决于病变的广泛程度和严重程度，少数可完全无症状，轻者可表现为发热、咳嗽、腹泻等非特异性症状，重者可表现严重心律失常、心力衰竭、心源性休克甚至死亡。因而，单依靠临床症状来诊断心肌炎的可能性较低。那接受免疫治疗的患者该如何及早发现、诊断并治疗免疫相关性心肌炎呢？
如何早发现早诊断早治疗？
一般来说，达多数心肌炎发生时间在首次用药的前6周，建议患者在这段时间内监测心电图及实验室指标，肌酸激酶作为必查项目，必要时完善心脏超声、心肌酶谱、B型钠尿肽等检查。免疫性心肌炎多伴有肌炎、重症肌无力免疫损伤，所以如果患者无诱因出现眼睑下垂、四肢乏力等“心脏”外表现，或出现心慌不适、心前区疼痛等心脏表现，都需及早向医生反映。当然，在6周以后的治疗过程中，尽管出现心肌炎风险下降，但还是需要定期做心电图及肌酸激酶等初筛排除检查[2]。
哪些患者需谨慎使用免疫抑制剂？
目前尚不清楚哪类患者容易出现免疫性心肌炎，但对于以下患者要重点留意：
1、患有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎；
2、心血管疾病及心肌受损，心梗、既往抗肿瘤治疗导致左心室功能失常；
3、既往使用过心脏*性药物/手段治疗，如蒽环类药物、曲妥珠单抗、小分子靶向药物、心脏放疗；
4、使用PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗的患者；
5、发生其它器官系统免疫性损伤患者。
有这些情况的患者免疫性心肌炎风险更高，在使用免疫制剂治疗中需要提高警惕。
出现免疫性心肌炎如何处理？
根据NCCN指南推荐，当出现严重（3级）或危及生命（4级）免疫性心肌炎时，应当永久停止免疫治疗；考虑冲击量的甲强龙1g/天×3-5天，治疗直至心脏功能恢复到基线，然后在4-6周以上的时间逐渐减量；如果使用类固醇在24小时内没有改善，考虑加用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG），也可以考虑加用英夫利昔单抗；进行ICU水平的监测，心律失常患者可使用起搏器[3]。
真实案例：信迪利单抗治疗后因严重免疫性心肌炎进入ICU
一位66岁患者，有30年吸烟史。年因重症肌无力入院，接受胸腺瘤及左肺腺癌根治性切除术，术后病理提示AB型胸腺瘤。年发现右肺腺癌，接受胸腔镜下肺楔切除，术后接受3个疗程的PC（培美曲塞+卡铂）化疗。三年后，患者复发，为左肺腺癌，经过2个疗程的PC化疗和一个疗程的放疗（54Gy/27f）后，疾病仍然进展[3]。
经基因检测发现，该患者PD-L1高表达（50%），遂接受信迪利单抗（每次mg，每3周一次）治疗。在接受两个周期的信迪利单抗治疗后的第4天，患者感到疲劳、肌痛和上下肢肌肉的压痛。8天后，患者因呼吸短促和渐进性肌肉无力而被送进重症监护室(ICU)。
血液结果显示肌酸磷酸激酶(CPK)升高至(正常55-)U/L，血清肌红蛋白升高至(正常28-72)ng/mL，肌钙蛋白T(TnT)升高至0.(正常0.-0.)ng/mL。尽管超声心动图正常，但心电图显示完全性右束支传导阻滞合并完全性房室传导阻滞，诊断为免疫性肌炎/心肌炎及横纹肌溶解。
医生立即开始静脉注射甲基强的松龙(MP,2mg/kg/d)和免疫球蛋白(mg/kg/d，持续5天)进行免疫抑制治疗，插入临时起搏器2天，直到心律恢复正常。患者同时出现吞咽困难、高碳酸呼吸衰竭、上睑下垂、眼麻痹等症状，不得不接受无创正压通气(NIPPV)，但最终接受插管。考虑该患者抗乙酰胆碱受体抗体(anti-AChR-Ab)升高至8.97nmol/L(阳性，0.50nmol/L)，诊断为重症肌无力重叠综合征合并肌无力危象，治疗方案调整为MP(每天mg，连续5天，随后逐步减少剂量)和溴吡斯的明(mg，一天两次)联合治疗。在一定情况下，患者接受气管切开术，抗生素治疗，营养支持，呼吸机脱机康复，定期膈肌活动评估超声（随后证实膈肌缺乏活动）和保持肺部卫生。经上述治疗后，患者周边肢体症状改善，睁眼情况好转，血清CPK水平恢复正常，anti-AChR-Ab下降至2.nmol/L。然而，呼吸肌无力对治疗几乎没有反应。由于免疫球蛋白的半衰期为3-4周，为了避免破坏免疫球蛋白的疗效，直到免疫球蛋白治疗后第5周才进行血浆置换(PLEX)。经过两个疗程的PLEX，患者anti-AChR-Ab恢复正常，每天自主呼吸8-12小时。
不幸的是，信迪利单抗治疗2个月后，重复CT扫描显示由于肿瘤进展造成患者左上肺不张。
截至年1月，患者仍在普通病房接受溴吡斯的明维持治疗以及机械通气(每天12小时)，表现为持续康复。
总结
随着肿瘤免疫治疗研究的深入，免疫抑制剂的使用会越来越广泛，对其所导致的免疫性心肌炎的认识也会越来越深入。相信在不久的将来，免疫相关性心肌炎的标准化定义会被确定，以便于临床医生能够进行一致的评估。
参考文献：
[1]Increasedreportingoffatalimmunecheckpointinhibitor-associatedmyocarditis.TheLancetJournal,VOLUME,ISSUE,P.
[2]唐碧霞，医院肾癌黑色素瘤科《肿瘤免疫治疗不良反应系列（五）免疫性心肌炎的防治》，-11-08
[3]Myositis-myastheniagravisoverlapsyndrome