单纯疱疹病*性脑炎(HSE)是单纯疱疹病*(HSV)引起的急性中枢神经系统感染性疾病，主要侵犯颞叶、额叶和边缘系统，引起脑组织出血坏死性病变，故又称急性坏死性脑炎或出血性脑炎，亦称急性包涵体脑炎。
一、诊断技术的发展人类早在古希腊时期即已认识单纯疱疹病*感染，并以疱疹(herpes)形容皮肤病灶。年，Goodpasture将人类唇疱疹内容物接种于家兔角膜，成功地制备出实验性脑炎动物模型；年，Smith在新生儿脑炎患儿脑组织中发现单纯疱疹病*感染的核内包涵体(INIs)，并分离获得单纯疱疹病*；年，zarafonetis等明确诊断首例成人单纯疱疹病*性脑炎病例，尸检发现病灶部位神经细胞核内病*包涵体，并从脑组织中分离出病*，经交叉免疫实验和交叉中和实验证实为单纯疱疹病*。年，Haymaker等报告42例单纯疱疹病*性脑炎患者的尸检结果，其病理改变为脑组织柔软，灰质和白质(包括颞叶前部和中部、岛叶、扣带回、丘脑和基底节)大量出血性坏死，血管周围“袖套”现象、神经元核内包涵体；其共同的组织病理学特点为：血管周围单核细胞浸润、小胶质细胞增生、核内包涵体，单纯疱疹病*性脑炎的诊断是发现神经元核内包涵体。
年，Leider等在Haymaker等的研究基础上对52例单纯疱疹病*性脑炎病例资料进行总结，并提出诊断依据：补体结合实验抗体滴度升高或脑组织分离出单纯疱疹病*。同年，Ross等发现，单纯疱疹病*和水痘-带状疱疹病*(VZV)感染患者血液中均存在交叉抗原反应，由此提出中和抗体方法对检测单纯疱疹病*更具特异性的观点。但至年，Wilt等认为，血清单纯疱疹病*特异性抗体水平升高有助于诊断，但一般发生于发病后10-12天，严重影响了其临床诊断价值。20世纪70年代，Pexman等对单纯疱疹病*性和非单纯疱疹病*性脑炎患者的颈动脉成像资料进行比较，发现单纯疱疹病*性脑炎患者的颈动脉成像在微循环阶段呈异常改变，而非单纯疱疹病*性脑炎患者则几乎无改变。至20世纪80年代，随着实验室技术的进步，单纯疱疹病*性脑炎的诊断水平亦不断提高。年，Rapicetta等采用酶联免疫吸附试验(ELISA)从4例单纯疱疹病*性脑炎患者的脑脊液和血液中检出I型单纯疱疹病*(HSV-1)IgG和IgM；年，Kahlon等采用免疫印迹法进一步证实单纯疱疹病*性脑炎患者脑脊液和血液中的抗单纯疱疹病*抗体可与病*多聚肽——糖蛋白B发生特异性抗原抗体反应，并对35例经病理证实的单纯疱疹病*性脑炎患者的脑脊液糖蛋白B进行检测，其诊断灵敏度达97％、特异度为73％。
20世纪90年代初聚合酶链反应(PCR)问世，单纯疱疹病*性脑炎的分子生物学诊断技术开始应用于中枢神经系统感染性疾病。年，Puchhammer-Stockl等采用PCR技术对单纯疱疹病*性脑炎患者脑脊液单纯疱疹病*DNA进行扩增，并与特异性寡核苷酸探针杂交，结果显示，人类DNA、巨细胞病*DNA、水痘-带状疱疹病*DNA与寡核苷酸探针未发生阳性反应，其中仅6例经病理证实为单纯疱疹病*性脑炎患者的脑脊液PCR反应呈阳性，42例其他中枢神经系统疾病患者脑脊液PCR反应均呈阴性。
这一时期，影像学技术亦开始应用于中枢神经系统疾病的诊断，并不断进步。年，Albertyn通过MRI观察4例经临床和血清学明确诊断为单纯疱疹病*性脑炎患者的脑组织结构变化，与CT相比，MRI对颞叶异常改变更加敏感、所显示的病灶范围更为广泛，T2WI呈异常信号。因此认为，MRI有助于单纯疱疹病*性脑炎的早期诊断，并可对遗留症状作进一步评价。20世纪90年代初期，影像学技术有了飞跃性进步，SPECT问世并应用于临床，使中枢神经系统感染性疾病的诊断领域更为广泛。年，Schmidbauer等采用99Tcm-六甲基丙烯胺肟(99Tcm-HMPAO)SPECT对2例坏死性单纯疱疹病*性脑炎患者进行观察，发现其临床过程与神经影像学改变基本一致，可辅助诊断和随访；年，Burke等经临床研究提出，磁化传递饱和成像(MTSI)可能是提高单纯疱疹病*性脑炎检测敏感性的新方法，并能清晰地显示常规MRI所不能发现的病灶；年，Rieck等发现99Tcm-HMPAO和99Tcm-双半胱乙酯(99Tcm-ECD)作为SPECT扫描之示踪剂，存在明显的不一致性，前者在单纯疱疹病*性脑炎患者的脑组织中呈吸收增强效应，而后者则表现为吸收下降，因此认为，必须根据潜在的病理改变分析SPECT之代谢升高和降低表现。年，Ziyaeyan等对例疑似单纯疱疹病*性脑炎患者的脑脊液进行单纯疱疹病*DNA实时定量PCR反应，其复制数目为-1.70×10^6，有助于评价抗病*治疗效果。
对于单纯疱疹病*性脑炎急性期患者而言，脑脊液I型单纯疱疹病*PCR反应具有特异性，其灵敏度可高达95％，其中以发病2周至3个月时的脑脊液，血清抗病*抗体滴度比值最具诊断价值。由于血清学、免疫学、影像学诊断技术的不断改进，从而提高了单纯疱疹病*性脑炎的早期诊断率，目前实时定量PCR反应被认为是检测单纯疱疹病*的“金标准”，但是有少数报道，在疾病发生的前3天，脑脊液中单纯疱疹病*PCR反应可呈阴性，此时，如果临床上仍怀疑单纯疱疹病*性脑炎，数天后应复查脑脊液，该项检测项目可能即转为阳性。
二、治疗方法的发展单纯疱疹病*性脑炎被认为是人类致死性、散发性脑炎的主要病因，早期治疗方法包括有效抗生素、糖皮质激素、外科手术减压等措施。年，Herrmann等首次报告DNA病*(如单纯疱疹病*和接种的牛痘病*)的噬斑结构可被5-碘-2-脱氧尿苷(碘苷)所抑制；年，Kaufman等发现，碘苷治疗单纯疱疹病*性角膜炎家兔模型有效；至-年，Kaplan等和Evans等的研究显示，碘苷可以抑制病*DNA聚合酶或将碘苷整合至病*DNA，从而导致信使RNA错误翻译以及蛋白质异常表达。
至20世纪70年代，上述实验室研究结果逐渐转化为临床实践，年，Farris和Blaw首次报告1例经病*分离和补体结合实验证实抗体滴度显著升高的单纯疱疹病*性脑炎患者，经阿糖胞苷治疗后临床症状与体征显著改善。年，Elion等研制出一种鸟嘌呤衍生物，该物质有极强的抗I型单纯疱疹病*活性，即阿昔洛韦，其磷酸化形式能够抑制单纯疱疹病*DNA聚合酶，从而终止病*DNA的复制链；该化合物在正常细胞中的数目极少，具有较高的选择性。年，Park等开始对阿昔洛韦治疗单纯疱疹病*感染小鼠模型的疗效进行实验研究，采用皮下注射途径并逐渐增加日用剂量，小鼠21天生存率从33％提高至73％，与阿糖腺苷相比其耐受性更佳。年，NewEnglJMed首次发表一篇例疑似单纯疱疹病*性脑炎患者的随机对照临床试验，两组患者随机服用阿糖腺苷或阿昔洛韦，其中69例经病理证实的单纯疱疹病*性脑炎患者中37例接受阿糖腺苷治疗、32例行阿昔洛韦治疗；至试验终点，阿糖腺苷治疗组病死率为54％、阿昔洛韦治疗组28％(P=0.)，对两组患者病残率和6个月复发率评价表明，阿昔洛韦是目前治疗单纯疱疹病*性脑炎的首选药物。年，有文献报道1例13岁的日本少年，诊断考虑单纯疱疹病*性脑炎，实验室检查其补体结合滴度为1:，经静脉和鞘内注射β-干扰素治疗后其临床症状和CT影像明显改善。年，Chan等报告1例12岁男性单纯疱疹病*性脑炎患儿，静脉滴注阿昔洛韦后出现局部皮肤反应而改为伐昔洛韦口服，经抗病*治疗3周后完全康复，提示这一新型抗病*药物具有较高的口服生物利用度。年，Manikowski等的动物实验结果证实了一种复合物，即胸苷激酶抑制剂HBPG，可抑制致死性脑炎；年，Gebhardt等的动物实验结果显示，胸苷激酶抑制剂HBPG与阿昔洛韦联合治疗单纯疱疹病*性脑炎，其疗效明显优于单药治疗。
单纯疱疹病*性脑炎的治疗从碘苷到阿糖胞苷再到阿昔洛韦，其不良反应越来越小、选择性越来越高，目前阿昔洛韦已普遍应用于临床。英国神经病学家协会(BritishAssociationofNeurologists)和英国抗感染学会(BritishInfectionSociety)制定的指南指出：对于诊断考虑单纯疱疹病*性脑炎的患者，应常规静脉应用阿昔洛韦10mg/kg(3次/d)，连续治疗14天；而免疫功能受损的患者或年龄＜12岁的儿童，阿昔洛韦则至少持续应用21天。
三、结束语单纯疱疹病*性脑炎是人类致死性散发性脑炎中最为主要的类型，占所有脑炎的20％，每年发病率为1/50万-1/25万。即使应用阿昔洛韦，仍有近1/3的患者可能死亡或严重残疾。年的一项回顾性临床研究显示，例成人单纯疱疹病*性脑炎患者的病死率为8％，其中69％病愈后遗留后遗症。因此，早期诊断和及时治疗对改善患者预后至关重要，相信未来科学技术的发展，将为人类诊断和治愈单纯疱疹病*性脑炎带来更多的福音!
中国现代神经疾病杂志年8月第14卷第8期
作者：王佳伟代飞飞（首都医科医院神经内科）
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