新冠疫情全球肆虐，其中重症患者病情凶险的主要原因是体内启动了炎症风暴。病*感染机体后，肺部免疫细胞过度活化，产生大量炎症因子，通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。因此，对于重症患者抗炎治疗和抗病*治疗均非常重要！
其实，炎症是多种疾病的共同通路，对于病*性肝炎也同样适用。病*感染是肝炎的始动因子，而肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础1。炎症通路上游调控因子——高迁移率族蛋白1（HMGB1）则扮演着启动和维持炎症免疫反应或使炎症恶化的角色2（图1）。
图1.HMGB1参与病*性肝炎的疾病进展
一
HMGB1介导炎症反应过程
HMGB1是一种高度保守的非组蛋白染色体结合蛋白，年在胸腺中被发现。作为一种重要的晚期致炎因子，比肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）等早期速发型炎性因子具有更重要的临床意义2。基础研究显示，巨噬细胞、肝细胞等受内*素脂多糖（LPS）、TNF-α、IL-1β、干扰素γ（IFN-γ）等诱导后，HMGB1可主动分泌或被动释放到细胞外，与细胞膜上的高亲和力受体晚期糖基化终末产物受体（RAGE）或者Toll样受体（TLR）-2和TLR-4结合，从而激活NF-κB、MAPK、纤溶酶原激活抑制物等分子信号途径，介导炎性反应3（图2）。
图2.HMGB1的主动分泌过程①、被动分泌过程②、及其诱导炎症介质释放的病理过程③
二
HMGB1与肝脏炎症严重程度和纤维化
程度密切相关
研究显示，病*性肝炎及肝硬化患者血清HMGB1含量呈高表达，不同临床分型肝炎及肝硬化、肝癌患者血清HMGB1含量也显著升高，其中重型肝炎患者血清HMGB1水平最高。在慢性肝炎患者中，慢性轻度、慢性中度、慢性重度患者HMGB1水平逐级增高。在病*性肝炎肝硬化患者中，血清HMGB1随Child分级不同而逐级增高。HMGB1在病*性肝炎疾病的发生、发展中起着至关重要的作用4。
图3.病*性肝炎患者血清HMGB1水平随病程进展而升高
三
抗病*治疗后仍有患者发生肝纤维化
病*感染肝脏后诱发炎症反应，导致肝细胞坏死和肝纤维化改变。一项针对慢性乙型肝炎的肝组织学显示，长期抗病*治疗，仍有部分患者发展为肝硬化。其中ALT值正常的患者，有17.6%纤维化评分为4。而ALT值升高的患者，仍有38.7%纤维化评分为45（图2）。
图2.ALT正常患者长期抗病*治疗炎症及纤维化改善仍不理想
四
抑制HMGB1——从上游阻断炎症反应
HMGB1是介导肝脏炎症和免疫应答的关键细胞因子2。Musumeci等人报道，18β-甘草酸苷是一种HMGB1抑制剂，可直接结合HMGB1并抑制其活性（图3）。它可阻滞HMGB1的促细胞增殖迁移活性；抑制HMGB1介导的血管生成；降低炎症因子（如TNF-α）的水平，从而减轻炎症反应3。
图3.18β-甘草酸苷结合HMGB1阻断肝脏炎症反应
一项随机对照研究显示，对于严重急性恶化的慢性乙肝患者（MELD评分20），18β-甘草酸苷联合抗病*治疗12周能显著改善慢性乙肝患者的MELD评分（图4）6。Ikeda等使用马尔可夫模型分析HCV肝硬化患者的疾病进展研究显示，在干扰素治疗无应答或未给予干扰素治疗且炎症反应较高的患者中（ALT75IU/L），18β-甘草酸苷能显著提高肝硬化无疾病进展率，降低肝硬化至肝细胞癌，肝硬化至死亡的疾病进展率7。对于慢性丙肝患者（ALT≥2倍ULN），长期使用18β-甘草酸苷可有效降低肝细胞癌的发生率（图5）8。Meta分析也证实，甘草酸类制剂可降低慢性重型乙肝患者的病死率9。
图4图5
总之，肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础1，因此抗炎治疗也是必须的基础治疗方式。对于病*性肝炎，虽然抗病*治疗带来革命性变化，尚不能完全解决CHB及CHC的炎症及其引起的纤维化、肝硬化和癌变。HMGB1广泛参与炎症反应的各个阶段，18β-甘草酸苷是天然的HMGB1抑制剂，能有效控制炎症，从而阻断肝硬化进程，降低肝癌发生率。
参考文献
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责任编辑丨夏莲
题图来源丨站酷海洛
配图来源丨参考文献
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