文章来源
中华肝脏病杂志,,29(6):-
作者：李中晨任正刚
DOI:10./cma.j.cn--
摘要
免疫检查点抑制剂的应用显著提高了多种实体瘤的免疫治疗效果。随着Nivolumab和Pembrolizumab被美国食品药品监督管理局批准用于肝癌的二线治疗，免疫检查点抑制剂，特别是与其他治疗方法的联合应用在肝细胞癌中的应用也越来越广泛。这些药物在接触肿瘤的免疫抑制作用发挥治疗作用的同时，也激发了自身免疫引起的相关副作用。其副作用发生特点与传统化疗及靶向药物有很大差异，有效地监测、发现及干预免疫相关副作用是保证病人获得临床获益的必要保障。
正文
肝癌是目前排名第四的癌症相关死亡原因，每年约有84万新发病例和78万死亡病例，其中主要是肝细胞癌（75%~85%）[1]。随着肝癌早期诊断和根治性治疗技术的进步，肝细胞癌的预后有了较大的改善，但由于肝癌是高转移特性的恶性肿瘤，根治性术后的高复发率及远处转移，多数病人需要接受系统治疗[2]。年分子靶向治疗药物索拉非尼的应用显著提高了肝癌系统治疗的效果，而免疫检查点抑制剂较分子靶向治疗药物反应率提高，持续缓解时间进一步延长[3]。随着年Nivolumab被美国食品药品监督管理局批准为肝癌的二线治疗，免疫检查点抑制剂在肝细胞癌中的应用日益广泛，其不良反应尤其是免疫相关不良反应亟待解决，美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）等权威机构也发表了管理指南[4-6]。正确识别和管理免疫检查点抑制剂在肝细胞癌治疗中的不良反应，尤其是免疫相关不良反应，对安全地发挥其治疗作用提高临床效果十分重要。
一、
免疫检查点抑制剂的作用机制及临床应用
目前在肝细胞癌的临床试验中常用的免疫检查点抑制剂包括抗细胞*性T淋巴细胞抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4）抗体如Ipilimumab和Tremelimumab；抗程序性细胞死亡蛋白1（programmeddeath，PD-1）抗体如Nivolumab和Pembrolizumab；抗程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抗体如Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab。CTLA-4表达在T细胞的表面，以多种方式抑制免疫反应，包括在免疫反应的近端步骤中抑制T细胞活化[7]。而PD-1通常被认为在外周组织中与其配体PD-L1结合，在免疫反应的后阶段抑制T细胞[8]。Tremelimumab（CTLA-4抗体）最早用于治疗HCV为背景的肝细胞癌（NCT）得到了76.4%的肿瘤控制率，中位生存期达到6.48个月[9]；在一项Nivolumab（PD-1抗体）治疗肝细胞癌的I/II期临床试验（NCT）中，总体客观有效率为15%，在剂量扩展队列中患者的总体生存中值达15.0个月[10]。以上充分证实了免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌中的作用。早期I/II期联合Durvalumab和Tremelimumab的临床数据(NCT)显示其客观反应率为18%[11]。首个随机开放多中心III期研究HIMALAYA（NCT）正在开展[12]。将免疫检查点抑制剂与索拉非尼（NCT、NCT、NCT）、瑞戈非尼（NCT)、乐伐替尼(NCT）、卡博替尼（NCT、NCT）、阿西替尼（NCT）[13]、贝伐珠单抗（NCT）[14]等靶向药物联合，或与经动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融、钇90（Y90）经动脉放射栓塞（TARE）等局部治疗手段结合的临床试验也如火如荼[15]。
二、
常见的免疫相关不良反应
通过增加免疫系统的活性，免疫检查点抑制剂在发挥抗肿瘤效应的同时，也可能产生自身免疫样不良反应，通常被称为免疫相关不良事件。免疫相关不良事件的确切病理生理学基础尚不明确，但理论上应与免疫检查点在维持免疫稳态中的作用有关。虽然任何器官系统都可能受到影响，但胃肠道、内分泌系统、皮肤、肝脏及肺更常见。中枢神经系统、心脏、肌肉骨骼和血液系统亦有可能被累及。在不同肿瘤类型的患者身上发生的不良反应均可发生前述的不良反应[16]。在肝细胞癌患者中所发生的免疫相关不良反应与其他肿瘤类型本同末异，差别之处亦不可忽视，如与黑色素瘤和非小细胞肺癌患者相比，肝细胞癌患者中天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高的比例明显更高[17]，而结肠炎、腹泻等不良反应在肝硬化极为常见的肝细胞癌患者中可能后果更严重。
1．皮肤：
皮肤反应是最常见的免疫相关不良反应，虽然大多数皮肤*性都是短暂的，但却显著影响患者的生活质量，并且有相当高的发病率。据报道，30%~50%的免疫检查点抑制剂使用者存在皮肤*性[18]，其中Ipilimumab的所有级别皮肤*性发生率为37%~70%，3级或更高级别的皮肤*性发生率为1%~3%，皮肤*性较少报道的抗PD-1剂发生率为17%~37%，而3级或更高级别皮肤*性发生率与之相同。皮肤不良事件通常是最先出现的，炎症性皮肤病通常出现在治疗的第1~2个周期内[4,16]。肝细胞癌应用在中常见的主要包括皮疹、瘙痒、紫癜、类天疱疮、血管性水肿等，临床表现千差万别，其中皮疹最为常见，多与免疫性皮炎相一致[19]，黑色素瘤患者发生率很高的白癜风在肝细胞癌患者中并无报道。
2．肝脏：
免疫相关性肝损伤通常没有明显的症状，而是在常规的肝功能检查中发现转氨酶和/或胆红素的升高。在单独使用Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab时，5%~10%的患者发生肝炎（其中1%~2%为3级），在Ipilimumab和Nivolumab的联合使用中，约25%~30%的患者发生肝炎（其中约15%为3级）[5]。与黑色素瘤和非小细胞肺癌患者相比，使用免疫检查点抑制剂治疗的肝细胞癌患者通常具有病*性肝炎或近期非酒精性脂肪性肝炎引起的慢性潜在肝病，其转氨酶升高的发生率显著增加，但这并不会导致患者停止治疗或继发药物*性死亡[17]。在晚期肿瘤患者中，许多患者肝功能受损，但在Nivolumab用于Child-Pugh分级为B级患者的回顾性研究[20]中，理论上升高的免疫相关性肝炎风险并不成立。Tremelimumab用于肝癌及HCV患者的临床试验[9]在设计之初令人担心的诱发免疫介导暴发性肝炎的风险也并未发生。Pembrolizumab在肝细胞癌中的II期临床试验[21]中发生了3例免疫介导型肝炎，但没有病*爆发性肝炎的报道。
3．消化道：
消化道不良反应主要有腹泻、结肠炎、食欲下降、食管炎等。这些反应在抗CTLA-4治疗更为常见，其中腹泻的发生率为27%~54%，结肠炎的发生率为8%~22%，如在使用抗CTLA-4治疗黑色素瘤时，约1%患者出现肠炎造成肠穿孔事件[22]，在PD-1和PD-L1治疗中则较少报道。胃肠道症状的发作最常发生在免疫检查点抑制剂使用开始后5至10周，但也能在停止免疫治疗后数月发生或复发[4]。与下消化道*性相比，上消化道*性较为少见，但肝细胞癌患者中仍有发生溃疡性食管炎且患者最终死亡的报道[21]。
4．内分泌系统：
免疫检查点抑制剂治疗中常见的内分泌系统疾病有甲状腺功能减退、垂体炎、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、1型糖尿病等，有些内分泌改变可能是永久性的。提示这些疾病的症状多不典型，主要包括头痛、疲劳、视力障碍等，或仅实验室检查发现甲状腺功能如促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）、游离甲状腺素（freethyroxine4，FT4）等异常。甲状腺功能改变在抗PD-1/PD-L1治疗中更为常见，甲亢较甲减少见且可短暂发生在甲减之前[5]。垂体炎则在抗CTLA-4治疗中更为常见且与剂量相关，多发生在Ipilimumab开始使用8~9周或第三次时[6]。这一差异的可能是因为CTLA-4在正常垂体细胞上的表达，而除了T细胞介导的免疫外，抗PD-1/PD-L1治疗还可能调节体液免疫，增强已存在的抗甲状腺抗体的作用，以及阻断了PD-1可能参与了维持自我耐受性的作用[16]。
5．肺：
尽管免疫相关性肺炎并不常见，但却是免疫检查点抑制剂相关死亡最常见的原因之一。在Tremelimumab联合消融[19]及联合Durvalumab[11]治疗肝细胞癌的临床试验中，均有患者因较严重的肺炎而退出研究。这种不良反应在在抗PD-1/PD-L1及联合治疗中常见，而少见于抗CTLA-4治疗中。其常见症状为呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛等，较其他不良反应发生较晚，在2~24个月发生，发生肺炎的中位时间为3个月[23]。免疫相关性肺炎发生率及死亡风险与肿瘤类型的相关性尚不明确，但在非小细胞肺癌中各级肺炎的发生率均高于黑色素瘤且相对出现更早。此外，吸烟与否并不影响肺炎的发生率[4]。
6．其他免疫相关不良反应：
除上述系统外，中枢神经系统和心血管系统、肌肉骨骼和血液系统的不良事件也有报道。神经系统不良反应发生率较低，包括自身免疫性脑炎、多神经病、面神经麻痹、重症肌无力、吉兰巴雷综合征等，发病时间从6周到13周不等。心脏不良反应的发生率小于1%，但在Ipilimumab、Pembrolizumab和Nivolumab治疗后，出现了心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能受损等心脏不良事件，与单药相比，Ipilimumab和Nivolumab联合使用的心脏不良事件发生率更高（0.27%）[5]。风湿病、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、急性肾损伤、葡萄膜炎等不良反应较为罕见，尚有待进一步观察相关病例的发生率。
三、
不良反应的处理
目前尚无有效的预测指标或预防免疫相关不良反应的措施。尽管ASCO、ESMO等权威机构已给出了相关专家共识[4-6]，广泛潜在的免疫相关不良事件仍需要跨临床范围的多学科协作管理。
按照不良事件通用术语标准（