免疫检查点抑制剂（ICI）导致的免疫相关不良事件（irAE）可累及各个器官系统。其中ICI相关心肌炎发生率虽不足1%，但致死率可高达50%以上。近日，JImmunotherCancer刊登一例个体化治疗逆转ICI相关暴发性心肌炎病例，有很多值得借鉴之处。走过路过投票不要错过！每日一投，轻松记住知识点！病例简介 25岁男性，诊断为不可手术胸腺瘤，累及肺和胸膜。患者接受环磷酰胺，多柔比星和顺铂一线化疗，达到部分缓解（PR）；但评估依旧不适合手术切除。经检测，患者胸腺瘤细胞PD-L1高表达，于是行帕博利珠单抗治疗。患者基线肌钙蛋白（Tn）水平正常，超声心动显示左室射血分数（LVEF）正常，为65%。帕博利珠单抗治疗2周后，患者出现胸痛和轻微肌痛症状，收入心内科。冠脉造影无异常发现，心脏MRI显示LVEF降低，轻度心包积液，左室下壁水肿伴增强。行左室心内膜活检发现病理性炎细胞浸润，主要由CD3+T细胞（20/mm2）和CD68+巨噬细胞（7/mm2）组成，符合ICI心肌炎。患者行肌肉活检，病理显示致密局部炎性浸润，主要由T细胞和巨噬细胞构成，可见坏死肌纤维，证实同时存在ICI肌炎。此时患者TnT升高至ng/L（正常上限14ng/L），肌酸激酶升高至IU/L（正常上限＜IU/L），而LVEF恶化至＜10%。迅速使用静脉甲强龙1g/d×3天以及霉酚酸酯（MMF）。然而治疗无效，患者发生心源性休克，持续室性心动过速和严重室内传导阻滞，在入院第8天转入ICU，需要植入体外生命支持（ECLS）。此时，在保留激素的同时，给予患者其他免疫抑制药物Abatacept和Ruxolitinib治疗。Abatacept是一种CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白，通过结合CD80/CD86激动CTLA-4，进而逆转ICI活化通路。Abatacept已经获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗类风湿关节炎。循环单核细胞CD86受体占有率（CD86RO）是其临床活性的相关药代动力学生物标志物，CD86RO≥80%显示药物起效。Ruxolitinib是一种JAK抑制剂，可通过阻滞促炎细胞因子影响T细胞活化，因而用于移植物抗宿主病。考虑到其与Abatacept快速的协同效应（作用于免疫球蛋白突触下游）和患者的严重程度，病例中同时使用这一药物。从第8天开始，以CD86RO≥80%为目标，静脉Abatacept负荷剂量为20mg/kg，同时口服Ruxolitinib15mg/kgBid，静脉内甲泼尼龙2mg/kg。一周后，患者室性心律失常缓解，LVEF恢复至35%～40%，TnT逐渐降低至ng/L。每次注射Abatacept后，CD86RO增加至接近80%，但是之后便显示出非常快速的Abatacept消耗，最大血浆浓度从约μg/mL降至μg/mL，最大CD86RO从约80%在2～3天内降至约40%。因此基于CD86RO、临床（心电图）、LVEF和生化（TnT）指标评估调整Abatacept的使用时机和剂量。患者在使用Abatacept/Ruxolitinib后48小时内成功停用强心药，7天内停止ECLS。停用ECLS后室性心律失常复发，此时检测CD86RO阴性，因此又使用1剂Abatacapt。皮质激素和Ruxolitinib在一个月内逐渐停用。患者最终注射5剂Abatacept20mg/kg（图1）。图1患者临床指标、CD86RO和治疗情况（图源：参考文献1）入院第40天时，患者临床完全恢复，LVEF恢复至60%。可穿戴除颤器显示从第天时没有显著心律失常事件发生。第18～20天加用雷米普利和β受体阻滞剂并在出院后继续用药。肿瘤方面，永久停用帕博利珠单抗。CT显示肿瘤缩小，可行手术治疗，但是患者拒绝手术。帕博利珠单抗用药后4个月肿瘤复发，表达PD-1的淋巴细胞数量恢复（15%vs帕博利珠单抗后的＜1%）（图2）。患者之后接受了紫杉醇+卡铂化疗。图2患者肿瘤情况（图源：参考文献1）治疗启示ICI相关心肌炎表现和诊断ICI相关心肌炎由T细胞和巨噬细胞心肌浸润产生，发病同时涉及炎性因子和自身抗体等机制。ICI相关心肌炎发生率为0.09%～1.14%，但其致死率可高达50%，特别是PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合使用时，心肌炎致死率可高达67%。大多数患者于用药3月内发生。合并基础自身免疫病和心脏疾病的患者ICI相关心肌炎风险升高。ICI相关心肌炎常表现为呼吸困难、胸痛、心悸，严重可发展至心力衰竭、心源性休克和恶性心律失常。诊断包括症状和体征，心电图，Tn、肌酸激酶等生化指标，心脏影像学检查等，心肌活检是确诊ICI相关心肌炎的金标准。ICI相关心肌炎管理目前，NCCN指南，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，癌症免疫治疗协会（SITC）指南，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南等对ICI相关心肌炎均给出治疗和管理推荐。管理主要原则包括：停用ICI，应用大剂量皮质激素，24小时无效加用其他免疫抑制剂，心内科专科指导治疗等。详见下表。表1各大指南对ICI相关心肌炎的管理推荐意见个体化治疗病例中的治疗亮点在于激素无效时，使用受体占有率指导Abatacept个体化剂量联合Ruxolitinib和皮质激素及时逆转了暴发性ICI心肌炎。Abatacept是一种CTLA-4激动剂，是治疗威胁生命的激素难治ICI心肌炎有潜力的策略。在模拟ICI心肌炎的基因鼠模型中，CTLA-4和PD-1在心肌炎发生中相互作用，而CTLA-4免疫球蛋白Abatacept可有效阻止心肌炎的发生。而同时联合皮质激素和Ruxolitinib，可以通过直接（皮质激素）或间接通过细胞因子通路抑制（Ruxolitinib）达到抑制T细胞信号的作用。由于T细胞和巨噬细胞在ICI心肌炎发展过程中十分关键，特异性靶向对于治疗十分重要。患者治疗过程显示CD86RO和临床表型（TnT，心电图）之间具有相关性。当CD86RO＜40%时，室性心律失常持续，因此评估CD86RO有助于准确确定Abatacept的使用时机和剂量。最后，治疗严重irAE的最大挑战在于如何减轻潜在致死性风险的同时依旧保留抗肿瘤获益。本病例中，Abatacept和Ruxolitinib的使用不足1月。在Abatacept/Ruxolitinib末次给药后3个月肿瘤进展。因此，未来还需要进一步研究评估最佳免疫抑制药物的联合方式，使用剂量和持续时间，以在治疗严重irAE时尽可能保留ICI治疗效应。?本文仅供医疗卫生等专业人士参考策划：GoEun，梅浙投稿及合作：yinqihangdxy.cn题图来源：站酷海洛参考文献：[1]NguyenLS,etal.Reversalofimmune-checkpointinhibitorfulminantmyocarditisusingpersonalized-dose-adjustedabataceptandruxolitinib:proofofconcept.JImmunotherCancer.;10(4):e.
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